Генеалогический метод его значение и сущность. Методы изучения наследственности у человека. Методы исследования медицинской генетики

Генеалогический метод

метод изучения характера наследования определенного признака или оценки вероятности его появления в будущем у членов изучаемой семьи, основанный на выяснении родственных связей (родословной) и прослеживании признака среди всех родственников.

1. Малая медицинская энциклопедия. - М.: Медицинская энциклопедия. 1991-96 гг. 2. Первая медицинская помощь. - М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. - М.: Советская энциклопедия. - 1982-1984 гг .

Смотреть что такое "Генеалогический метод" в других словарях:

Метод изучения характера наследования определенного признака или оценки вероятности его появления в будущем у членов изучаемой семьи, основанный на выяснении родственных связей (родословной) и прослеживании признака среди всех родственников … Большой медицинский словарь

ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД - [см. генеалогия] метод изучения характера наследования определенного признака или оценки вероятности его появления в будущем у членов изучаемой семьи; Г. м. при меняется при изучении характера наследования признаков (напр., болезней) … Психомоторика: cловарь-справочник

Генеалогический метод - в генетике человека метод анализа родословных. Применяется для изучения характера распределения наследственных признаков в семьях. Чаще используется в медицине для генетического анализа различных патологических отклонений … Словарь по психогенетике

метод генеалогический - относится к методам психогенетическим. Производится исследование сходства между родственниками в разных поколениях. Для этого необходимо точное знание ряда признаков прямых родственников по материнской и отцовской линиям и охват возможно более… …

метод психогенетический - (метод пси»генетики) методы, позволяющие определить влияние наследственных факторов и среды на формирование тех или иных психических особенностей человека (см. психогенетика). Сюда относятся: 1) метод близнецов самый информативный; 2) метод… … Большая психологическая энциклопедия

психогенетика - (от греч. genetikos относящийся к рождению, происхождению) пограничная с генетикой область психологии. Предметом П. является происхождение индивидуальных психологических особенностей человека, выяснение роли генотипа и среды в их формировании. П … Большая психологическая энциклопедия

Психогенетика (греч. psychе душа и греч. genesis происхождение) наука о наследственности и изменчивости психических и психофизиологических свойств, возникшая на стыке психологии и генетики. В западной литера … Википедия

Раздел психологии, использующий данные генетики и генеалогический метод. Предметом психогенетики является взаимодействие наследственности и среды в формировании межиндивидуальной вариантности психологических свойств человека (когнитивных и… … Психологический словарь

Раздел генетики человека, посвященный изучению роли наследственных факторов в патологии человека на всех основных уровнях организации жизни от популяционного до молекулярно генетического. Основной раздел М.г. составляет клиническая генетика,… … Медицинская энциклопедия

Отрасль генетики, тесно связанная с антропологией и медициной. Г. ч. условно подразделяют на антропогенетику, изучающую наследственность и изменчивость нормальных признаков человеческого организма, и генетику медицинскую (См. Генетика… … Большая советская энциклопедия

I Наследственность присущее всем организмам свойство обеспечивать в ряду поколений преемственность признаков и особенностей развития, т. е. морфологической, физиологической и биохимической организации живых существ и характера их индивидуального… … Медицинская энциклопедия

Книги

• Основы генетики , А. Ю. Асанов , Н. С. Демикова , В. Е. Голимбет , Учебник создан в соответствии с Федеральным государственным образовательным стандартом по направлениям подготовки `Психолого-педагогическое образование` профиль `Специальная педагогика и… Категория: Учебники для ВУЗов Серия: Высшее профессиональное образование. Бакалавриат Издатель: Академия , Производитель:

У человека как объекта генетического исследования почти нет никаких преимуществ перед другими объектами.

Напротив, много препятствий, затрудняющих изучение его генетики: 1) невозможность произвольного скрещивания в эксперименте; 2) позднее наступление половой зрелости; 3) малое число потомков в каждой семье; 4) невозможность уравнивать условия жизни для потомства; 5) отсутствие точной регистрации проявления наследственных свойств в семьях и отсутствие гомозиготных линий; 6) большое число хромосом; 7) и самым главным затруднением изучения генетики человека в капиталистическом обществе является социальное неравенство, что затрудняет реализацию наследственных потенций человека.

Несмотря на указанные затруднения, генетика разработала некоторые методы, которые позволяют шаг за шагом изучать наследственность и наследование у человека. Существует несколько методов исследования: генеалогический, цитогенетический, близнецовый, онтогенетический и популяционный.

Следует иметь в виду, что любой признак, независимо от того, является ли он признаком дикого типа, т. е. относится к норме, или связан с каким-либо заболеванием, может служить моделью для изучения наследственности. Оградить человека от наследственных болезней или поражения его наследственности так же важно, как и выяснить наследование нормы. В настоящее время генетические методы разработаны главным образом в отношении морфологических признаков, которые генетически определяются достаточно четко (брахидактилия, альбинизм, дальтонизм, пятнистость кожи и волос и т. д.).

Генетическое исследование психических свойств все еще остается проблематичным, так как для них не найдены элементарные критерии признака в генетическом смысле. Почти все признаки Психической и творческой деятельности человека настолько комплексны и сложны, а также в сильной степени обусловлены внешними, в том числе и социальными, факторами, что генетический анализ этих свойств пока трудно осуществим, хотя наследственная их обусловленность не вызывает сомнения.

Можно сказать, что значительное большинство признаков, характеризующих вид Homo sapiens, может изучаться как количественные и сложные физиологические признаки, т. е. признаки, не проявляющие дискретного характера в онтогенезе. Эти признаки контролируются системой генотипа (полигенно). И пока эта система не разгадана хотя бы на примере просто организованных организмов, проблема признаков поведения остается малодоступной для генетического анализа. Напротив, мутантные признаки, выходящие за границы характеристики видовых признаков, служат хорошими генетическими моделями изучения наследственности и наследования в норме.

На дискретные мутантные признаки нельзя смотреть как на признаки только патологические, якобы не имеющие приспособительного значения. Возможно, что само появление человека с развитыми полушариями коры головного мозга, вертикальным положением тела, дискретной речевой сигнализацией является следствием крупных мутаций. В пользу этого свидетельствует очень

короткий промежуток времени эволюции человека, за который мелкие мутации вряд ли могли накопиться в таком количестве и дать такой значительный эволюционный эффект. Разумный человек для природы столь же «необычен», как домашняя курица, несущая 365 яиц в год вместо 10-15, или рекордистка-корова, дающая 16 тыс. кг молока в год вместо 600-700 кг.

Разделение признаков на нормальные и мутантные применительно к человеку и животным необходимо для познания эволюции человека и патологических явлений.

Совокупность видовых признаков человека и животных определяется системой генотипа, сложившейся под влиянием всех факторов отбора в процессе эволюции. Мутации, пребывающие в гетерозиготном состоянии у человека, по-видимому, так же необходимы, как и у животных, для поддержания их в популяции.

Самым опасным в разработке научных методов исследования животных и человека, особенно его способностей, является антропоморфический момент, т. е. выдача желаемого за действительность.

Генеалогический метод

Анализ наследования человека на основе составления родословной - генеалогии был предложен Ф. Гальтоном.

Генеалогический метод представляет собой изучение наследования свойств человека по родословным (педигри). Данный метод применим, если известны прямые родственники - предки обладателя наследственного признака (пробанда) по материнской и отцовской линиям в ряду поколений и имеется достаточное число потомков в каждом поколении, или в том случае, когда имеются данные по достаточному числу разных семей, позволяющему выявить сходство родословных. Данные по совокупности сходных родословных подвергают статистической обработке.

Получившая наибольшее распространение система обозначения родословных человека была предложена Г. Юстом в 1931 г.

На основе большого числа проанализированных семей составляют родословные и производят математические расчеты соответственно типу наследования того или иного признака - доминантному или рецессивному, часто и не часто встречающейся мутации, сцепленному или не сцепленному с полом и т. д. Здесь мы не будем касаться приложения математического метода к данному анализу, отметим только, что весь этот формальный анализ основан на элементарных генетических закономерностях наследования.

Схемы родословной наследования дохминантного аутосомного гена, определяющего какой-либо признак, например заболевание (хондродистрофическая карликовость, буллезный эпидермолиз - свойство кожи образовывать большие пузыри при небольших травмах, ретинобластома и т. д.), или морфологический недостаток, например короткопалость (брахидактилия - отсутствие двух дистальных фаланг в пальцах).

Наследование признаков, определяемых рецессивными генами (рецессивное наследование), анализируется несколько сложнее, при составлении схем родословных.

Например, двоих в семье, появление двоих больных детей равно произведению вероятностей, т. е. 0,25 X 0,25, т. е. 6,25%.

Часто встречающиеся рецессивные аутосомные гены при условии, если носители их (аа) способны вступать в брак и давать потомство, будут находиться в высокой концентрации в популяции. В таком случае становятся очень вероятными браки аа X Аа, в потомстве от которых наследование данного признака будет имитировать наследование по доминантному типу 1:1. Однако, зная тип наследования и проявления тех и других генов даже в случае малочисленных семей, но при достаточном числе таких семей, можно установить истинный характер наследования.

Наследование генов, полностью сцепленных с полом, т. е. находящихся в негомологичных сегментах, и частично сцепленных с полом - локализованных в гомологичных сегментах X- и Y-xpoмосом, подчиняется установленным для половых хромосом закономерностям. Для доминантных и рецессивных генов это наследование будет определяться по-разному в зависимости от того, где данный ген локализован - в гомологичном или негомологичном сегменте X- и Y-хромосомы и каким образом он передается. Так, доминантный ген, вызывающий перепончатость пальцев, находящийся в негомологичном сегменте Y-хромосомы, наследуется от отцов и проявляется только у мужчин.

Для частично сцепленных с полом доминантных генов, находящихся в гомологичных сегментах половых хромосом, анализ несколько более затруднен, но также возможен. Примером сцепленного с полом наследования рецессивного признака является наследование гемофилии. В передаче этого признака в поколениях имеется прерывность; пораженные мужчины являются потомками здоровых матерей, которые были гетерозиготами по данному гену; больные гемофилией женщины могут быть потомками больного отца и больной или здоровой матери.

У человека найдено около 50 сцепленных с полом рецессивных генов. Интересно, что около половины из них обусловливают заболевание глаз. Уже с давних времен было известно, что степень передачи наследственных признаков в родственных (инбридинг) и неродственных браках (аутбридинг) различна. После того, как генетика установила закономерности более частого проявления рецессивных генов при инбридинге, нет необходимости пространно доказывать вред родственных браков. Чем выше коэффициент инбридинга, тем больше вероятность появления наследственных болезней в поколениях. В разных странах среди разных народов и классов общества, а также в разные эпохи родственные браки (между двоюродными, троюродными братьями и сестрами) встречаются с разной частотой. Так, например, в деревнях на островах Фиджи количество родственных браков достигает 29,7%, в некоторых кастах Индии - 12,9, в Японии (Нагасаки) - 5,03, в Голландии - 0,13-0,159, в Португалии- 1,40, в США (Балтимора) - 0,05%, и т. д. Процент родственных браков колеблется в отдельных районах одной и той же страны в зависимости от уклада жизни.

Вредность родственных браков мало заметна в отдельных родословных, но при сравнительном статистическом анализе болезней и смертностей она выступает с полной очевидностью.

Яркий пример выявления рецессивного гена при родственном браке.

В этой родословной родство поддерживается через бракосочетание сибсов (братья - сестры) разной степени родства. От двух родственных браков (четвероюродные сибсы) появилось в одной семье 4 ребенка из 8, а в другой - 2 из 5, страдающих наследственной амавротической идиотией. К. Штерн предполагает, что один из двух общих предков этих линий передал данный рецессивный ген через три поколения каждому из четырех родителей.

Иногда заболевание и смертность детей от родственных браков превышают на 20-30% таковые от неродственных браков. Очевидно, что причина рассматриваемого явления генетическая, а именно: большая вероятность проявления наследственных заболеваний и смертности в результате гомозиготизации рецессивных генов, определяющих физиологические недостаточности и смертность (летальные и полулетальные гены).

Итак, генеалогический метод является весьма ценным методом, однако его значение в исследованиях тем больше, чем точнее и глубже составлены родословные. По мере роста цивилизации и более точной регистрации родословных роль этого метода в генетике человека будет возрастать.

Близнецовый метод

Близнецами называют потомство, состоящее из одновременно родившихся особей у одноплодных животных (человек, лошадь, крупный рогатый скот, овцы и др.).

Близнецы могут быть однояйцевыми и разнояйцевыми.

Идентичные, или однояйцевые, близнецы (ОБ) развиваются из одного яйца, оплодотворенного одним сперматозоидом, когда из зиготы вместо одного зародыша возникают два или более (полиэмбриония). В силу того, что митотическое деление зиготы дает два равнонаследственных бластомера, однояйцевые близнецы, сколько бы их ни развивалось, должны быть наследственно идентичны и одного пола. Это явление представляет собой пример бесполого, а точнее, вегетативного размножения животных.

Разнояйцевые близнецы (РБ) развиваются из одновременно овулировавших разных яйцеклеток, оплодотворенных разными сперматозоидами. И так как разные яйцеклетки и сперматозоиды могут нести различные комбинации генов, то разнояйцевые близнецы могут быть наследственно столь же разными, как и дети одной и той же супружеской пары, родившиеся в разное время. Разнояйцевые близнецы могут быть одного (РБо) или разного пола (РБр).

Чаще в литературе вместо термина «разнояйцевые близнецы» (РБ) употребляют термин «двуяйцевые близнецы» (ДБ), так как двойни встречаются чаще. Однако термин «разнояйцевые близнецы» лучше подчеркивает разницу между ОБ и РБ; однояйцевые близнецы также чаще рождаются двойнями.

Судя по данным, полученным на млекопитающих, для объяснения образования ОБ у человека может быть несколько гипотез:

• расхождение бластомеров при первом дроблении зиготы и раздельное развитие зародыша из этих бластомеров;
• разделение группы клеток на стадии бластоциста (до гаструляции);
• разделение зародышей на ранней стадии гаструляции. Наиболее вероятным путем предполагают второй.

Число близнецов в одних родах у человека колеблется: чаще всего встречаются двойни, реже тройни, еще реже - четверни, совсем редко - пятерни. По данным И. И. Канаева, за последние 150 лет в США установлено четыре случая родов пятерни, в Канаде - два случая. Факт рождения ОБ - пятерни девочек, доживших до взрослого состояния, - известен в семье канадского фермера Дионн (1934 г.). Рассчитано, что пятерни рождаются один раз на 54 700 816 родов, шестерни - на 4712 млн. родов, семерни известны только как исключение. В среднем частота рождения близнецов составляет 1% с колебаниями в пределах 0,5-1,5%. Близнецы менее жизнеспособные, и поэтому их количество при рождении меньше, чем при зачатии, а во взрослом состоянии меньше, чем при рождении.

Расчет частоты ОБ по отношению к РБ делается исходя из теоретического соотношения однополых и разнополых пар РБ при рождении близнецов: 25%♀♀ + 50%♀♂ + 25%♂♂ вычитание числа пар разного пола из общего числа всех пар одинакового пола (мужского и женского) даст разницу, составляющую число пар ОБ, которая в среднем колеблется от 21 до 33,4% всех близнецов.

Для использования близнецов в генетических исследованиях очень важно точно диагностировать тип ОБ и тип РБ. Диагностика производится на основании следующих критериев:

1. ОБ обязательно одного пола, РБ могут быть как одного пола, так и разных полов;
2. ОБ имеют, как правило, один общий хорион, РБ - разные хорионы;
3. реципрокная трансплантация тканей у ОБ столь же успешна, как и автотрансплантация, у РБ она невозможна;
4. наличие сходства (конкордантности) у ОБ и несходства (дискордантности) у РБ по многим признакам.

Для диагностики следует выбирать признаки, четко наследующиеся и менее всего подверженные изменению под влиянием факторов среды; к таким признакам относятся группы крови, пигментация глаз, кожи и волос, кожный рельеф (отпечатки кончиков пальцев, ладоней, ступней и др.). Если по одному-двум таким признакам выявлено различие близнецов, то они, как правило, являются РБ.

Все сомнительные случаи диагностики близнецов могут быть вызваны либо нарушением развития одного из партнеров ОБ, либо сходством родителей по ряду признаков. Однако последнее встречается чрезвычайно редко. Следует заметить, что нарушение развития одного из партнеров ОБ обычно объясняют неодинаковым действием факторов внутриутробной жизни и возникновением соматических мутаций на ранних стадиях эмбрионального развития, до закладки органов. Различного рода генные и хромосомные перестройки, моносомия и другие мутации, возникающие у одного из партнеров, способны вызвать значительные различия в фенотипе ОБ. Поэтому необходимо учитывать возможность соматических мутаций у ОБ в раннем эмбриогенезе.

Согласно обобщениям И. И. Канаева, изложенным в его превосходной монографии сущность близнецового метода в генетике сводится к следующим положениям:

1) пара ОБ имеет тождественную комбинацию, пара РБ - разные комбинации генотипов родителей;

2) для обоих партнеров одной пары ОБ внешняя среда может оказаться одинаковой, а для другой - разной. Если партнеры ОБ в течение жизни испытывают разное влияние, то это приведет к внутрипарному различию. Отсюда пары могут быть с внутрипарной одинаковой и внутрипарной разной средой.

Сравнение ОБ с одинаковой средой с ОБ с разной средой открывает возможность судить о роли влияния среды на внутрипарные различия близнецов в течение всей жизни. Сравнение ОБ с одинаковой средой и РБ с одинаковой средой позволяет выяснить роль наследственного фактора. Такого рода изучение проводят на большой выборке и обрабатывают статистически.

Исходя из разности генетического происхождения ОБ и РБ вытекает, что если по одним и тем же признакам нет различия у ОБ и есть таковые у РБ, то очевидно, что данные различия признаков у последних обусловлены наследственными факторами. Если же внутрипарные различия в тех же признаках встречаются у одного и другого типа близнецов, то очевидно, что они могут быть вызваны факторами среды. Из данных дискордантности у ОБ и РБ по ряду морфологических признаков, видно, что внутрипарное различие у РБ встречается во много раз чаще, чем у ОБ.

Представлены некоторые данные С. Рида относительно сравнительной частоты патологии у второго партнера в случае заболевания одного из близнецов.

В процентах показана частота конкордантности заболеваний у двух типов близнецов, из него видно, что если один партнер заболел одной из указанных болезней, то вероятность заболевания второго у ОБ значительно выше, чем у РБ. В. П. Эфроимсон, анализируя данные по частоте контордантных пар, совершенно правильно указывает, что высокая Наследственная предрасположенность ОБ к заболеваниям проявляется при наличии провоцирующего фактора; без него этот процент будет значительно ниже.

Близнецовый метод дает возможность с наибольшей точностью выяснить наследственную предрасположенность человека к ряду заболеваний и свойств. Другими методами очень трудно или почти невозможно исследовать многие инфекционные и опухолевые заболевания, воспаления кожи и различных органов, а также характеристики нормальной нервной деятельности человека.

При использовании близнецового метода приходится учитывать условия совместного и раздельного воспитания в жизни партнеров, социальные условия, в которых они находятся, и т. д. Тем не менее близнецовый метод позволяет наиболее точно определить, коэффициент наследуемости разных признаков, а также судить о гетерогенности популяции по изучаемым генам и вычленять роль среды в определении изменчивости изучаемых признаков.

Цитогенетический метод

Цитогенетическим методом в генетике человека обычно называют цитологический анализ кариотипа человека в норме и патологии.

Правильнее этот метод называть цитологическим, а не цитогенетическим, поскольку генетический анализ путем скрещивания у человека исключен, и носители хромосомных нарушений если выживают, то оказываются, как правило, бесплодными. Однако изредка в отношении некоторых хромосомных нарушений удается сочетать цитологический метод с генеалогическим и устанавливать связь фенотипического эффекта с определенным типом хромосомных изменений. В силу этих обстоятельств можно сохранить принятый в литературе термин «цитогенетический метод» в изучении генетики человека. В тех же случаях, где такого параллелизма исследовании не ведется, применение данного термина неправомочно.

Цитогенетическим методом исследуют различного рода гетероплоидию и хромосомные перестройки в соматических тканях человека, вызывающие различные фенотипические отклонения от нормы.

Чаще всего этот метод применяют на культуре ткани. Он позволяет учитывать крупные аномалии хромосом, возникающие как в половых, так и соматических клетках. Оказалось, что у человека, так же как и у животных, довольно часто возникают трисомики и моносомики по различным парам хромосом вследствие нерасхождения аутосом и половых хромосом в мейозе. Трисомия и моносомия по половым хромосомам у человека обнаруживаются на основе анализа полового хроматина.

В ходе относительно продолжительного индивидуального развития человека в клетках различных тканей накапливаются аномалии хромосом (хромосомные перестройки, а также изменение числа хромосом). Ткани организма представляют собой разнообразные популяции генетически различающихся клеток, в которых с возрастом концентрация клеток с патологическими ядрами возрастает. В этом случае цитогенетический метод позволяет изучать старение тканей на основе исследования структур клеток в возрастной динамике «популяции» соматических и генеративных тканей.

Поскольку частота возникновения хромосомных аномалий зависит от влияния на организм разнообразных мутагенов (ионизации, химических агентов - фармакологических препаратов, газового состава среды и др.), то цитогенетический метод позволяет устанавливать мутагенное действие факторов внешней среды на человека.

Применение цитогенетического метода особенно расширилось в связи с открытием причин ряда физических и психических заболеваний - так называемых хромосомных болезней.

Существует несколько заболеваний человека, например болезнь Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера, Дауна и др., причины которых долго оставались неизвестными, пока цитологическими методами у таких больных не были обнаружены хромосомные аномалии.

Больные мужчины с синдромом Клайнфельтера характеризуются недоразвитием гонад, дегенерацией семенных канальцев, умственной отсталостью, непропорциональным ростом конечностей и т. д. У женщин встречается синдром Шерешевского-Тернера. Он проявляется в замедлении полового созревания, недоразвитии гонад, отсутствии менструаций, бесплодии, малом росте и в других Патологических признаках.

Оказалось, что оба эти синдрома у потомков являются следствием нерасхождения половых хромосом при образовании гамет родителей. Вследствие нерасхождения Х-хромосом у женского гомогаметного) пола в процессе мейоза могут возникать гаметы двумя Х-хромосомами, т. е. XX + 22 аутосомы, и без Х-хромосом, т. е. 0 + 22; у мужского (гетерогаметного) пола соответственно гаметы XY + 22 и 0 + 22. В случае оплодотворения таких яйцеклеток нормальными сперматозоидами (X + 22 или Y + 22) возможно образование следующих классов зигот: XXX + 44, 0Х + 44 и XXY + 44, 0Y + 44.

Из этого следует, что число хромосом у зигот разного происхождения может колебаться от 47 до 45, причем особи 0Y + 44, очевидно, не выживают, так как ни разу не были найдены. Хромосомный набор XXY + 44 присущ мужчине с синдромом Клайнфельтера (мужская интерсексуальность), хромосомные наборы Х0 + 44 и XXX + 44 имеют женщины с синдромом Шерешевского-Тернера.

При дальнейшем анализе больных с разными синдромами выяснилось, что вследствие нерасхождения половых хромосом могут возникать разного типа хромосомные аномалии, в частности полисомия. Встречаются, например, мужчины с такими наборами хромосом: XX Y, XXX Y, ХХХХ Y, а женщины - XXX, ХХХХ.

Особенность роли половых хромосом в детерминации пола у человека в случае их нерасхождения, в отличие от дрозофилы, проявилась в том, что набор хромосом XX Y всегда определяет мужской пол, а набор Х0 - женский. При этом увеличение числа Х-хромосом в сочетании с одной Y-хромосомой не изменяет определение мужского пола, а лишь усиливает синдром Клайнфельтера. Трисомия, или полисомия по Х-хромосоме, у женщин также часто вызывает заболевания, сходные с синдромом Шерешевского-Тернера.

Заболевания, вызванные нарушением нормального числа половых хромосом, диагностируются цитологическим методом - анализом полового хроматина. В тех случаях, когда в тканях мужчин имеется нормальный набор половых хромосом - XY, половой хроматин в клетках не обнаруживается. У нормальных женщин - XX - он обнаруживается в виде одного тельца. При полисомии по Х-хромосомам у женщин и мужчин количество телец полового хроматина всегда на единицу меньше числа Х-хромосом, т. е. n x = n·Х - 1. Так, в клетках мужчин с синдромом Клайнфельтера при наборе XX Y имеется одно тельце полового хроматина, при наборе XXXY - два, при наборе XXXXY - три; у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера соответственно: Х0 - нет тельца, XXX - два тельца, ХХХХ - три тельца полового хроматина, и т. д. Предполагается, что в каждой такой зиготе генетически активна лишь одна из Х-хромосом. Остальные хромосомы переходят в гетеропикнотическое состояние в виде полового хроматина.

Причины этой закономерности не выяснены, однако предполагается, что она связана с нивелированием действия генов половых хромосом у гетеро- и гомогаметного пола.

Как мы знаем, нерасхождение хромосом может происходить не только в мейозе, но и в соматических клетках в течение всего эмбриогенеза животного начиная с первых дроблений яйца. В силу последнего среди людей при нарушении расхождения половых хромосом могут появиться больные мозаики-женщины и мозаики-мужчины. Так, например, описаны мозаики следующих типов: двойные: Х0/XX, Х0/XXX и X0/XY, X0/XYY, тройные: Х0/ХХ/ХХХ, XX/X0/XY, а также четверные мозаики, когда соматические клетки одного человека содержат четыре разных набора хромосом.

Кроме рассмотренного типа болезней, вызванных изменением числа половых хромосом в зиготе, хромосомные болезни могут быть вызваны нерасхождением аутосом и разного рода хромосомными перестройками (транслокациями, делециями). Так, например, у детей с врожденной идиотией - болезнью Дауна, сопровождающейся малым ростом, широким круглым лицом, близко расположенным узкими глазными щелями и полуоткрытым ртом, была обнаружена трисомия по 21 хромосоме. Установлено, что частота встречаемости болезни Дауна у новорожденных зависит от возраста матерей.

С врожденными хромосомными аномалиями связывают весьма разнообразные болезни. Поэтому цитогенетический метод приобретает важное значение в этиологии болезней человека.

Популяционный метод

Популяционный метод позволяет изучать распространение отдельных генов или хромосомных аномалий в человеческих популяциях.

Популяционный метод основывается на математических методах. Для анализа генетической структуры популяции необходимо обследовать большую по размеру выборку, которая должна быть репрезентативной - объективно отражать всю генеральную совокупность, т. е. всю популяцию в целом. В обследуемой выборке устанавливают распределение лиц по соответствующим четко очерченным фенотипическим классам, различия между которыми наследственно обусловлены. Затем, исходя из найденных фенотипических частот, определяют генные частоты.

На основе знания генных частот представляется возможность дать описание анализируемой популяции в соответствии с формулой Гарди-Вайнберга и заранее предсказать вероятный характер расщепления в потомстве лиц, относящихся к тем или иным фенотипическим классам. Исследование генных частот имеет важное значение для оценки последствий родственных браков, а также для выяснения генетической истории человеческой популяции в целом.

Частота распространения в популяциях разных аномалий оказывается различной; при этом подавляющее количество соответствующих рецессивных аллелей представлено в гетерозиготном состоянии.

Так, примерно каждый сотый житель Европы гетерозиготен по гену амавротической идиотии (болезнь Шпильмайера-Фогта), тогда как заболевают этой болезнью в юношеском возрасте из 1 млн. только 25 человек, являющихся гомозиготными. Альбиносы в европейских странах встречаются с частотой 1 на 20 000, хотя гетерозиготное состояние этой аллели присуще каждому семидесятому жителю.

Несколько иначе дело обстоит в случае аномалий, наследующихся сцеплено с полом, примером чего может служить дальтонизм - цветная слепота, которая контролируется, по-видимому, рядом аллелей, распределенных по двум тесно сцепленным локусам в Х-хромосоме. Среди мужского населения частота дальтоников (q) соответствует суммарной частоте рецессивных аллелей и составляла, например, в Москве в 30-х годах, по данным Р. И. Серебровской, 7%, в то же время среди женского населения той же популяции цветная слепота была только у 0,5% (q 2), но в гетерозиготном состоянии примерно 13% женщин несут аллели, обусловливающие дальтонизм.

Как мы уже говорили выше, рассматривая генеалогический метод, вероятность появления в потомстве рецессивных гомозигот может быть различной при вступлении в брак лиц, имеющих разную степень родства. Так, у супругов, являющихся по отношению друг к другу двоюродными братьями и сестрами, вероятность рождения детей, гомозиготных по рецессивной аллели, распространенной в популяции с частотой q, составит уже не q 2 , а большую величину, а именно q/16 (1 +15q).

Это связано с тем, что если один из общих предков таких супругов - бабушка или дедушка - нес в гетерозиготе рецессивную аллель, то с вероятностью 1/16 данная аллель передастся обоим двоюродным сибсам.

Вредные последствия родственных браков особенно наглядно проявляются в изолированных популяциях ограниченного размера, так называемых изолятах . Под изолятом понимают группу особей популяции, которые вступают в брак большей частью с особями своей группы и поэтому характеризуются значительным коэффициентом кровного родства. Такими изолятами могут быть отдельные изолированные селения, общины и т. д. Внутри изолята более вероятны родственные браки (инбридинг), и больше шансов на то, что супруги будут нести одинаковые мутантные гены, следствием чего является увеличение вероятности проявления рецессивных аллелей в гомозиготном состоянии. Разные изоляты несут различные концентрации сходных или разных генов.

На Марианских островах и острове Гуам смертность среди местного населения от бокового амиотрофического склероза (связанного с поражением клеток передних рогов спинного мозга) в 100 с лишним раз превышает смертность от этой болезни в других странах. В Южной Панаме в провинции Сан-Блаз весьма заметную часть племени кариба куна составляют альбиносы, которые появляются здесь в каждом поколении. В одном селении на р. Роне в Швейцарии среди 2200 жителей имеется более 50 глухонемых, и еще у 200 обнаруживаются некоторые дефекты слуха. По всей вероятности, во всех подобных случаях резкого увеличения концентрации отдельных аллелей известную роль играет генетический дрифт, неравномерное размножение в прошлом отдельных семей, родов, а также снижение миграции.

По мере роста цивилизации и развития производительных сил общества количество изолятов уменьшается, и их значение для популяции в целом падает. Однако они все еще имеют место.

Знание генных частот, как уже говорилось позволяет предсказывать характер расщепления в потомстве отдельных фенотипических классов родительских особей.

Исходя из формулы Гарди-Вайнберга, можно показать, что при моногенном наследовании расщепление по фенотипу в потомстве доминантных матерей должно осуществляться в соотношении p(1 + pq) доминантов к р рецессивов, или (l+pq):q 2 ; в потомстве рецессивных матерей расщепление по фенотипу должно быть pq 2: q 3 , или p: q.

Приведем пример. В одном исследовании при изучении резус-фактора частота рецессивной аллели rh в популяции составила 0,4, а частота доминантной аллели Rh - 0,6. Отсюда следовало ожидать, что в потомстве резус-положительных матерей частота резус — положительных детей (Rh +) примерно в 7,8 раза будет превышать частоту резус-отрицательных детей (Rh —); в потомстве резус-отрицательных матерей соответствующее превышение будет в 1,5 раза.

Действительные соотношения в обследованной выборке составили:

• в первом случае 1475 Rh + : 182 Rh — , или 8,1: 1,
• во втором случае 204 Rh + : 129 Rh — , или 1,6: 1.

Таким образом, наблюдаемые результаты при расщеплении весьма хорошо соответствуют теоретически ожидаемым результатам, предсказанным на основе анализа генных частот.

Популяционный анализ полиморфизма по группам крови интересен тем, что он помогает понять динамику генетической структуры различных популяций и способствует выявлению связей между ними.

Разные популяции существенно различаются по своей генетической структуре, в частности по группам крови. При этом удается проследить некоторые вполне четкие закономерности. Если концентрация аллели I B наибольшая в районе Индии и Китая, то к востоку и западу от этого района происходит постепенное падение ее вплоть до нуля среди коренных обитателей Америки и Австралии. В то же время у американских индейцев (и аборигенов Австралии и Полинезии) максимума достигает концентрация аллели I 0 . Аллель I А редка у коренного населения Америки, а также в Индии, Аравии, тропической Африке, в Западной Европе.

Для объяснения этих различий в генетической структуре популяций недавно была предложена гипотеза, согласно которой решающим фактором отбора в отношении групп крови системы АВ0 явились эпидемии чумы и оспы. Возбудитель чумы Pasteuvella pest is, обладая свойством антигена 0, оказывается наиболее губительным для людей с группой крови 0, поскольку такие лица не способны вырабатывать достаточное количество антител в случае инфекции. По аналогичной причине вирус оспы наиболее опасен для людей с группой крови А. Там, где свирепствовала чума (Индия, Монголия, Китай, Египет), шла интенсивная элиминация аллели I 0 , а там, где особенно свирепствовала оспа (Америка, Индия, Аравия, тропическая Африка), в первую очередь элиминировалась аллель 1 А. В районах Азии, где чума и оспа были эндемичны, наибольшую частоту получила аллель 1 в.

В главе 5 мы рассмотрели моногенное наследование серповидноклеточной анемии, обусловленное расщеплением по аллелям гена S. Высокая концентрация аллели S в поясе эндемичной малярии (Африка, Средиземноморье) оказалась связанной с повышенной устойчивостью к малярии гетерозигот (Ss) и с возникновением. в результате этого системы сбалансированного наследственного полиморфизма.

Таким образом, в обоих приведенных примерах анализа полиморфизма по группам крови и серповидно-клеточной анемии мы видим, как применение популяционного метода позволяет вскрывать генетическую структуру человеческих популяций.

Онтогенетический метод

Онтогенетический метод позволяет устанавливать по фенотипу носительство рецессивных аллелей в гетерозиготном состоянии и хромосомных перестроек.

Генетической основой проявления рецессивных генов в гетерозиготном состоянии является, по-видимому, неполный блок в цепи синтеза того или иного метаболита, вызванного действием доминантной аллели данного гена.

Известно, что некоторые наследственные болезни проявляются не только у лиц, гомозиготных по аллелям, вызывающим заболевание, но в стертой форме и у гетерозигот. Поэтому в настоящее время усиленно разрабатываются методы определения гетерозиготного носительства в онтогенезе. Так, гетерозиготный носитель фенилкетонурии (повышенное содержание фенилаланина в крови определяется дополнительным введением фенилаланина и последующим определением уровня его (или тирозина) в плазме крови. Наличие гетерозиготности по данной аллели устанавливается по повышенному содержанию фенилаланина. В норме (т. е. у гомозигот по доминантной аллели) уровень фенилаланина не изменяется. В норме в крови присутствует фермент каталаза, необходимый для углеводного обмена, но встречается ген, который в гомозиготном состоянии вызывает отсутствие каталазы. У гомозиготных носителей этого гена наблюдается болезнь акаталаземия - расстройство углеводного обмена. Гетерозиготы занимают промежуточное положение по активности каталазы без большого захождения между доминантными и рецессивными гомозиготами.

По активности каталазы можно точно определить гетерозиготных и гомозиготных носителей аллели акаталаземии среди близких родственников и родителей.

Гетерозиготное носительство аллели, определяющей мышечную дистрофию типа Дюшена, тестируется по активности криатинфосфокиназы. Теперь разработаны, подобные тесты для 40 наследственных болезней, определяемых рецессивными аллелями.

В настоящее время онтогенетический метод обогатился за счет биохимических, иммунологических и молекулярных приемов исследования, описанию которых посвящен ряд специальных руководств.

Важность онтогенетического метода очевидна для установления носительства рецессивного гена в гетерозиготном состоянии у родственников семьи, в которой появляется наследственно больной ребенок. Диагностика в онтогенезе важна для расчета вероятности появления наследственно больных потомков при родственных и смешанных браках. По мере упрощения тестирования гетерозиготного носительства этот метод должен будет внедряться в целях консультации супружеских пар относительно возможности появления заболевания у их детей, а также для изучения распространения мутаций в популяциях.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .

Для генетических исследований человек является неудобным объектом, так как у человека: невозможно экспериментальное скрещивание; большое количество хромосом; поздно наступает половая зрелость; малое число потомков в каждой семье; невозможно уравнивание условий жизни для потомства.

В генетике человека используется ряд методов исследования.

Генеалогический метод

Использование этого метода возможно в том случае, когда известны прямые родственники — предки обладателя наследственного признака (пробанда ) по материнской и отцовской линиям в ряду поколений или потомки пробанда также в нескольких поколениях. При составлении родословных в генетике используется определенная система обозначений. После составления родословной проводится ее анализ с целью установления характера наследования изучаемого признака.

Условные обозначения, принятые при составлении родословных:
1 — мужчина; 2 — женщина; 3 — пол не выяснен; 4 — обладатель изучаемого признака; 5 — гетерозиготный носитель изучаемого рецессивного гена; 6 — брак; 7 — брак мужчины с двумя женщинами; 8 — родственный брак; 9 — родители, дети и порядок их рождения; 10 — дизиготные близнецы; 11 — монозиготные близнецы.

Благодаря генеалогическому методу были определены типы наследования многих признаков у человека. Так, по аутосомно-доминантному типу наследуются полидактилия (увеличенное количество пальцев), возможность свертывать язык в трубочку, брахидактилия (короткопалость, обусловленная отсутствием двух фаланг на пальцах), веснушки, раннее облысение, сросшиеся пальцы, заячья губа, волчья пасть, катаракта глаз, хрупкость костей и многие другие. Альбинизм, рыжие волосы, подверженность полиомиелиту, сахарный диабет, врожденная глухота и другие признаки наследуются как аутосомно-рецессивные.

Доминантный признак — способность свертывать язык в трубочку (1) и его рецессивный аллель — отсутствие этой способности (2).
3 — родословная по полидактилии (аутосомно-доминантное наследование).

Целый ряд признаков наследуется сцепленно с полом: Х -сцепленное наследование — гемофилия, дальтонизм; Y -сцепленное — гипертрихоз края ушной раковины, перепончатость пальцев ног. Имеется ряд генов, локализованных в гомологичных участках Х - и Y -хромосом, например общая цветовая слепота.

Использование генеалогического метода показало, что при родственном браке, по сравнению с неродственным, значительно возрастает вероятность появления уродств, мертворождений, ранней смертности в потомстве. В родственных браках рецессивные гены чаще переходят в гомозиготное состояние, в результате развиваются те или иные аномалии. Примером этого является наследование гемофилии в царских домах Европы.

— гемофилик; — женщина-носитель.

Близнецовый метод

1 — монозиготные близ-нецы; 2 — дизигот-ные близ-нецы.

Близнецами называют одновременно родившихся детей. Они бывают монозиготными (однояйцевыми) и дизиготными (разнояйцевыми).

Монозиготные близнецы развиваются из одной зиготы (1), которая на стадии дробления разделилась на две (или более) части. Поэтому такие близнецы генетически идентичны и всегда одного пола. Монозиготные близнецы характеризуются большой степенью сходства (конкордантностью ) по многим признакам.

Дизиготные близнецы развиваются из двух или более одновременно овулировавших и оплодотворенных разными сперматозоидами яйцеклеток (2). Поэтому они имеют различные генотипы и могут быть как одного, так и разного пола. В отличие от монозиготных, дизиготные близнецы характеризуются дискордантностью — несходством по многим признакам. Данные о конкордантности близнецов по некоторым признакам приведены в таблице.

Признаки	Конкордантность, %
	Монозиготные близнецы	Дизиготные близнецы
Нормальные
Группа крови (АВ0)	100	46
Цвет глаз	99,5	28
Цвет волос	97	23
Патологические
Косолапость	32	3
«Заячья губа»	33	5
Бронхиальная астма	19	4,8
Корь	98	94
Туберкулез	37	15
Эпилепсия	67	3
Шизофрения	70	13

Как видно из таблицы, степень конкордантности монозиготных близнецов по всем приведенным признакам значительно выше, чем у дизиготных, однако она не является абсолютной. Как правило, дискордантность монозиготных близнецов возникает в результате нарушений внутриутробного развития одного из них или под влиянием внешней среды, если она была разной.

Благодаря близнецовому методу, была выяснена наследственная предрасположенность человека к ряду заболеваний: шизофрении, эпилепсии, сахарному диабету и другим.

Наблюдения за монозиготными близнецами дают материал для выяснения роли наследственности и среды в развитии признаков. Причем под внешней средой понимают не только физические факторы среды, но и социальные условия.

Цитогенетический метод

Основан на изучении хромосом человека в норме и при патологии. В норме кариотип человека включает 46 хромосом — 22 пары аутосом и две половые хромосомы. Использование данного метода позволило выявить группу болезней, связанных либо с изменением числа хромосом, либо с изменениями их структуры. Такие болезни получили название хромосомных .

Материалом для кариотипического анализа чаще всего являются лимфоциты крови. Кровь берется у взрослых из вены, у новорожденных — из пальца, мочки уха или пятки. Лимфоциты культивируются в особой питательной среде, в состав которой, в частности, добавлены вещества, «заставляющие» лимфоциты интенсивно делиться митозом. Через некоторое время в культуру клеток добавляют колхицин. Колхицин останавливает митоз на уровне метафазы. Именно во время метафазы хромосомы являются наиболее конденсированными. Далее клетки переносятся на предметные стекла, сушатся и окрашиваются различными красителями. Окраска может быть а) рутинной (хромосомы окрашиваются равномерно), б) дифференциальной (хромосомы приобретают поперечную исчерченность, причем каждая хромосома имеет индивидуальный рисунок). Рутинная окраска позволяет выявить геномные мутации, определить групповую принадлежность хромосомы, узнать, в какой группе изменилось число хромосом. Дифференциальная окраска позволяет выявить хромосомные мутации, определить хромосому до номера, выяснить вид хромосомной мутации.

В тех случаях, когда необходимо провести кариотипический анализ плода, для культивирования берутся клетки амниотической (околоплодной) жидкости — смесь фибробластоподобных и эпителиальных клеток.

К числу хромосомных заболеваний относятся: синдром Клайнфельтера, синдром Тернера-Шерешевского, синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдвардса и другие.

Больные с синдромом Клайнфельтера (47, ХХY ) всегда мужчины. Они характеризуются недоразвитием половых желез, дегенерацией семенных канальцев, часто умственной отсталостью, высоким ростом (за счет непропорционально длинных ног).

Синдром Тернера-Шерешевского (45, Х0 ) наблюдается у женщин. Он проявляется в замедлении полового созревания, недоразвитии половых желез, аменорее (отсутствии менструаций), бесплодии. Женщины с синдромом Тернера-Шерешевского имеют малый рост, тело диспропорционально — более развита верхняя часть тела, плечи широкие, таз узкий — нижние конечности укорочены, шея короткая со складками, «монголоидный» разрез глаз и ряд других признаков.

Синдром Дауна — одна из самых часто встречающихся хромосомных болезней. Она развивается в результате трисомии по 21 хромосоме (47; 21, 21, 21). Болезнь легко диагностируется, так как имеет ряд характерных признаков: укороченные конечности, маленький череп, плоское, широкое переносье, узкие глазные щели с косым разрезом, наличие складки верхнего века, психическая отсталость. Часто наблюдаются и нарушения строения внутренних органов.

Хромосомные болезни возникают и в результате изменения самих хромосом. Так, делеция р -плеча аутосомы №5 приводит к развитию синдрома «крик кошки». У детей с этим синдромом нарушается строение гортани, и они в раннем детстве имеют своеобразный «мяукающий» тембр голоса. Кроме того, наблюдается отсталость психомоторного развития и слабоумие.

Чаще всего хромосомные болезни являются результатом мутаций, произошедших в половых клетках одного из родителей.

Биохимический метод

Позволяет обнаружить нарушения в обмене веществ, вызванные изменением генов и, как следствие, изменением активности различных ферментов. Наследственные болезни обмена веществ подразделяются на болезни углеводного обмена (сахарный диабет), обмена аминокислот, липидов, минералов и др.

Фенилкетонурия относится к болезням аминокислотного обмена. Блокируется превращение незаменимой аминокислоты фенилаланин в тирозин, при этом фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая выводится с мочой. Заболевание приводит к быстрому развитию слабоумия у детей. Ранняя диагностика и диета позволяют приостановить развитие заболевания.

Популяционно-статистический метод

Это метод изучения распространения наследственных признаков (наследственных заболеваний) в популяциях. Существенным моментом при использовании этого метода является статистическая обработка получаемых данных. Под популяцией понимают совокупность особей одного вида, длительное время обитающих на определенной территории, свободно скрещивающихся друг с другом, имеющих общее происхождение, определенную генетическую структуру и в той или иной степени изолированных от других таких совокупностей особей данного вида. Популяция является не только формой существования вида, но и единицей эволюции, поскольку в основе микроэволюционных процессов, завершающихся образованием вида, лежат генетические преобразования в популяциях.

Изучением генетической структуры популяций занимается особый раздел генетики — популяционная генетика . У человека выделяют три типа популяций: 1) панмиктические, 2) демы, 3) изоляты, которые отличаются друг от друга численностью, частотой внутригрупповых браков, долей иммигрантов, приростом населения. Население крупного города соответствует панмиктической популяции. В генетическую характеристику любой популяции входят следующие показатели: 1) генофонд (совокупность генотипов всех особей популяции), 2) частоты генов, 3) частоты генотипов, 4) частоты фенотипов, система браков, 5) факторы, изменяющие частоты генов.

Для выяснения частот встречаемости тех или иных генов и генотипов используется закон Харди-Вайнберга .

Закон Харди-Вайнберга

В идеальной популяции из поколения в поколение сохраняется строго определенное соотношение частот доминантных и рецессивных генов (1), а также соотношение частот генотипических классов особей (2).

p + q = 1, (1)
р 2 + 2pq + q 2 = 1, (2)

где p — частота встречаемости доминантного гена А ; q — частота встречаемости рецессивного гена а ; р 2 — частота встречаемости гомозигот по доминанте АА ; 2pq — частота встречаемости гетерозигот Аа ; q 2 — частота встречаемости гомозигот по рецессиву аа .

Идеальной популяцией является достаточно большая, панмиктическая (панмиксия — свободное скрещивание) популяция, в которой отсутствуют мутационный процесс, естественный отбор и другие факторы, нарушающие равновесие генов. Понятно, что идеальных популяций в природе не существует, в реальных популяциях закон Харди-Вайнберга используется с поправками.

Закон Харди-Вайнберга, в частности, используется для примерного подсчета носителей рецессивных генов наследственных заболеваний. Например, известно, что в данной популяции фенилкетонурия встречается с частотой 1:10000. Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, следовательно, больные фенилкетонурией имеют генотип аа , то есть q 2 = 0,0001. Отсюда: q = 0,01; p = 1 - 0,01 = 0,99. Носители рецессивного гена имеют генотип Аа , то есть являются гетерозиготами. Частота встречаемости гетерозигот (2pq ) составляет 2 · 0,99 · 0,01 ≈ 0,02. Вывод: в данной популяции около 2% населения — носители гена фенилкетонурии. Заодно можно подсчитать частоту встречаемости гомозигот по доминанте (АА ): p 2 = 0,992, чуть меньше 98%.

Изменение равновесия генотипов и аллелей в панмиктической популяции происходит под влиянием постоянно действующих факторов, к которым относятся: мутационный процесс, популяционные волны, изоляция, естественный отбор, дрейф генов, эмиграция, иммиграция, инбридинг. Именно благодаря этим явлениям возникает элементарное эволюционное явление — изменение генетического состава популяции, являющееся начальным этапом процесса видообразования.

Генетика человека — одна из наиболее интенсивно развивающихся отраслей науки. Она является теоретической основой медицины, раскрывает биологические основы наследственных заболеваний. Знание генетической природы заболеваний позволяет вовремя поставить точный диагноз и осуществить нужное лечение.

Перейти к лекции №21 «Изменчивость»

Генеалогический метод состоит в изучении родословных на основе менделеевских законов наследования и помогает установить характер наследования признака (доминантный или рецессивный).

Так устанавливают наследование индивидуальных особенностей человека: черт лица, роста, группы крови, умственного и психического склада, а также некоторых заболеваний. Например, при изучении родословной королевской династии Габсбургов в нескольких поколениях прослеживаются выпяченная нижняя губа и нос с горбинкой.

Этим методом выявлены вредные последствия близкородственных браков, которые особенно проявляются при гомозиготности по одному и тому же неблагоприятному рецессивному аллелю. В родственных браках вероятность рождения детей с наследственными болезнями и ранняя детская смертность в десятки и даже сотни раз выше средней.

Генеалогический метод чаще других используется в генетике психических болезней. Его сущность состоит в прослеживании в родословных проявлений патологических признаков с помощью приемов клинического обследования с указанием типа родственных связей между членами семей.

Этот метод используется для установления типа наследования болезни или отдельного признака, определения местоположения генов на хромосомах, оценки риска проявления психической патологии при медико-генетическом консультировании. В генеалогическом методе можно выделить 2 этапа - этап составления родословных и этап использования генеалогических данных для генетического анализа.

Составление родословной начинают с человека, который был обследован первым, его называют пробандом. Обычно это бывает больной или индивид, у которого есть проявления изучаемого признака (но это не обязательно). Родословная должна содержать краткие сведения о каждом члене семьи с указанием его родства по отношению к пробанду. Родословную представляют графически, используя стандартные обозначения, как это показано на рис. 16. Поколения указывают римскими цифрами сверху вниз и ставят их слева от родословной. Арабскими цифрами обозначают индивидов одного поколения последовательно слева направо, при этом братья и сестры или сибсы, как их называют в генетике, располагаются в порядке даты их рождения. Все члены родословной одного поколения располагаются строго в один ряд и имеют свой шифр (например, III-2).

По данным о проявлении заболевания или какого-то изучаемого свойства у членов родословной с помощью специальных методов генетико-математического анализа решается задача установления наследственного характера заболевания. Если установлено, что изучаемая патология имеет генетическую природу, то на следующем этапе решается задача установления типа наследования. Следует обратить внимание на то, что тип наследования устанавливается не по одной, а по группе родословных. Подробное описание родословной имеет значение для оценки риска проявления патологии у конкретного члена той или иной семьи, т.е. при проведении медико-генетического консультирования.

При изучении различий между индивидами по любому признаку возникает вопрос о причинных факторах таких различий. Поэтому в генетике психических заболеваний широко используется метод оценки соотносительного вклада генетических и средовых факторов в межиндивидуальные различия по подверженности тому или иному заболеванию. Этот метод основан на предположении, что фенотипическое (наблюдаемое) значение признака у каждого индивида является результатом влияния генотипа индивида и тех условий среды, в которых происходит его развитие. Однако у конкретного человека определить это практически невозможно. Поэтому вводятся соответствующие обобщенные показатели для всех людей, позволяющие затем в среднем определить соотношение генетического и средового влияния на отдельного индивида.

Изучение генеалогическим методом семей лиц, страдающих психическими болезнями, убедительно показало накопление в них случаев психозов и аномалий личности. Увеличение частоты случаев болезни среди близких родственников было установлено для больных шизофренией, маниакально-депрессивным психозом, эпилепсией, некоторыми формами олигофрении. Суммарные данные приведены в таблице.

Риск заболевания для родственников психически больных (в процентах)

При генетическом анализе важно учитывать клиническую форму заболевания. В частности, частота шизофрении среди родственников во многом зависит от клинической формы болезни, которой страдает пробанд. В таблице приводятся данные, отражающие эту закономерность:

Величины риска, приведенные в таблицах, позволяют врачу ориентироваться в вопросах наследования заболевания. Например, наличие в семье (кроме самого пробанда) еще одного больного родственника повышает риск для остальных членов семьи, причем не только тогда, когда больны оба или один родитель, но и тогда, когда больны другие родственники (сибсы, тети, дяди и др.).

Таким образом, близкие родственники больных психическим заболеванием имеют повышенный риск по аналогичной болезни. Практически можно выделять: а) группы повышенного риска - дети, один из родителей которых болен психическим заболеванием, а также сибсы (братья, сестры), дизиготные близнецы и родители больных; б) группы наивысшего риска - дети двух больных родителей и монозиготные близнецы, один из которых заболел. Ранняя диагностика, своевременная квалифицированная психиатрическая помощь составляют суть профилактических мероприятий в отношении этого контингента.

Результаты клинико-генетических исследований составляют основу медико-генетического консультирования в психиатрии. Медико-генетическое консультирование схематически можно свести к следующим этапам:

установление правильного диагноза пробанду;

составление генеалогии и изучение психического состояния родственников (для правильной диагностической оценки в этом случае особенно важна полнота сведений о психическом состоянии членов семьи);

определение риска по заболеванию на основании данных;

оценка степени риска в понятиях «высокий - низкий». Данные о риске сообщают в форме, соответствующей потребностям, намерениям и психическому состоянию консультирующегося лица. Врач должен не только сообщить степень риска, но и помочь правильно оценить полученные сведения, взвесив все «за» и «против». Следует также устранить у консультирующегося чувство вины за передачу предрасположения к болезни;

формирование плана действия. Врач помогает в выборе того или иного решения (иметь детей или отказаться от деторождения могут только сами супруги);

катамнез. Наблюдение за семьей, обратившейся за консультацией, может дать врачу новые сведения, способствующие уточнению степени риска.

Термины «генофонд» и «геногеография» принадлежат популяционной генетике. Как наука о происходящих в населении любого вида организмов генетических процессах и о порождаемых этими процессами разнообразии генов, генотипов и фенотипов населения, популяционная генетика ведет свое начало с 1908 г., с формулировки первого генетического принципа, известного ныне как принцип генетического равновесия Харди-Вайнберга. Знаменательно, что генетические процессы, происходящие именно в популяциях человека, в частности одно из конкретных их проявлений – устойчивое сохранение во многих поколениях частоты такого менделирующего признака, как брахидактилия, послужили стимулом к формулировке принципа генетического равновесия, имеющего универсальное значение для популяций любых видов двуполых организмов.

Этот метод направлен на изучение наследования психических расстройств в семьях больных при сопоставлении частоты соответствующей патологии в этих семьях и среди групп населения, проживающего в аналогичных природно-климатических условиях. Такие группы людей в генетике называют популяцией. В этом случае учитываются не только географические, но и экономические, социальные и другие условия жизни.

Генетическая характеристика популяций позволяет установить их генофонд, факторы и закономерности, обусловливающие его сохранение и изменение от поколения к поколению, что достигается при изучении особенностей распространения психических болезней в разных популяциях, которое, кроме того, и обеспечивает возможность прогнозирования распространенности этих болезней в последующих поколениях.

Генетическая характеристика популяции начинается с оценки распространенности изучаемого заболевания или признака среди населения. По этим данным определяются частоты генов и соответствующих генотипов в популяции.

Первая работа, выполненная с помощью этого метода, вышла в свет в 1924 г. Результаты, с точки зрения автора, говорят о том, что интеллект приемных детей больше зависит от социального статуса биологических родителей, чем приемных. Однако, как отмечают Р. Пломин и соавторы, эта работа имела ряд дефектов: только 35% из обследованных 910 детей были усыновлены в возрасте до 5 лет; измерение умственных способностей проводилось по достаточно грубой (всего трехбалльной) шкале. Наличие таких изъянов затрудняет содержательный анализ исследования.

Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости в популяциях людей, особенности наследования признаков в норме и их изменения под действием условий окружающей среды.

Человек как объект генетического анализа . Изучение генетики человека связано с большими трудностями:

1. Невозможность экспериментирования.

Одно из первых условий гибридологического анализа у человека невыполнимо, поскольку экспериментальные браки у человека невозможны. Люди вступают в брак не преследуя никаких «экспериментальных» целей.

1. Сложный кариотип - много хромосом и групп сцепления.

23 пары хромосом затрудняет генетическое и цитологическое картирование, что в свою очередь уменьшает возможности генетического анализа.

1. Длительность смены поколений.

Для смены одного поколения нужно в среднем 30 лет. Следовательно, генетик не может наблюдать более одного двух поколений.

1. Малое количество потомков.

Размер семьи в настоящее время настолько мал, что не позволяет вести анализ расщепления признаков в потомстве в пределах одной семьи.

1. Невозможность создания одинаковых условий жизни.

Для человека понятие «среда» имеет более широкий характер, чем для животных и растений. Помимо таких факторов, как физические упражнения, питание, жилищные условия, климат, средой человека являются условия его социальной жизни, и она не поддается изменению по желанию генетика.

Основные методы исследования генетики человека

1. I. Клинико-генеалогический метод

Генеалогия в широком смысле слова родословная - генеалогический метод - метод родословных. Он был введен конце XIX века Ф.Гальтоном и основан на построении родословных и прослеживание болезни (или признака) в семье или роду с указанием типа родственных связей между членами родословной. В настоящее время является наиболее универсальным и широко применяется при решении теоретических и прикладных проблем.

Метод позволяет установить

1) является ли данный признак наследственным

2) тип наследования и пенетрантность гена

3) предположить генотип лиц родословной

4) определить вероятность рождения ребенка с изучаемым заболеванием

5) интенсивность мутационного процесса

6) используется для составления генетических карт хромосом

Таким образом, цель генеалогического метода сводится к выяснению родственных связей и к прослеживанию признака или болезни среди близких и дальних, прямых и непрямых родственников. Технически он складывается из следующих этапов.

Этапы генеалогического анализа :

1) сбор данных о всех родственниках обследуемого (анамнез)

2) построение родословной

3) анализ родословной и выводы

Сложность сбора анамнеза заключается в том, что пробанд должен хорошо знать большинство своих родственников и состояние их здоровья. Пробанд - человек, обратившийся в медико-генетическую консультацию, в отношении которого строится родословная, и от которого получены сведения в отношении этой же болезни у родственников. Сибсы - братья и сестры пробанда.

Типы наследования:

1. Аутосомно-доминантный

1. больные в каждом поколении

2. больной ребенок у больных родителей

3. болеют в равной степени мужчины и женщины

4. наследование идет по вертикали и по горизонтали

5. вероятность наследования 100%, 75% и 50%.

Данные признаки будут проявляться только при полном доминировании, так наследуются у человека полидактилия, веснушки, курчавые волосы, карий цвет глаз и др. При неполном доминировании будет проявляться промежуточная форма наследования. При неполной пенетрантности гена, больные могут быть не в каждом поколении.

2. Аутосомно-рецессивный

1. больные не в каждом поколении
2. болеют в равной степени мужчины и женщины
3. наследование идет преимущественно по горизонтали
4. вероятность наследования 25, 50 и 100%

Чаще всего вероятность наследования болезни данного типа составляет 25%, так как вследствие тяжести заболевания больные либо не доживают до детородного возраста, либо не вступают в брак. Так наследуются фенилкетонурия, серповидно-клеточная анемия, голубой цвет глаз и т.д.

3. Х-сцепленный рецессивный тип наследования

1. больные не в каждом поколении
2. у здоровых родителей больной ребенок
3. болеют преимущественно мужчины
4. наследование идет в основном по горизонтали
5. вероятность наследования 25% от всех детей и 50% у мальчиков

Примеры: гемофилия, дальтонизм, наследственная анемия, мышечная дистрофия и др.

4. Х-сцепленный с полом доминантный тип наследования сходен с аутосомно-доминантным, за исключением того, что мужчина передает этот признак всем дочерям

Пример: рахита, устойчивый к лечению витамином D, гипоплазия эмали зубов, фолликулярный гиперкератоз.

5. Голандрический

1. больные во всех поколениях
2. болеют только мужчины
3. у больного отца больны все его сыновья
4. вероятность наследования 100% у мальчиков.

Примеры: гипертрихоз ушной раковины, перепонки между вторым и третьим пальцами на ногах; ген, определяющий развитие семенников. Голандрические признаки не имеют существенного значения в наследственной патологии человека.

II . Цитогенетический метод

В настоящее время цитогенетический метод в генетике занимает существенное место. Применение данного метода позволяет изучить морфологическое строение отдельных хромосом и кариотипа в целом, определить генетический пол организма, а также диагностировать различные хромосомные болезни, связанные с нарушением числа хромосом или нарушением их структуры. Метод используется для изучения мутационного процесса и составления генетических карт хромосом. Наиболее часто метод используется в пренатальной диагностике хромосомных болезней.

Цитогенетический метод основан на микроскопическом изучении кариотипа и включает следующие этапы:

Культивирование клеток человека (чаще лимфоциты) на искусственных питательных средах

Стимуляция митозов фитогемагглютинином (ФГА)

Добавление колхицина (разрушает нити веретена деления) для остановки митоза на стадии метафазы

Обработка клеток гипотоническим раствором, вследствие чего хромосомы рассыпаются и лежат свободно

Окрашивание хромосом

Изучение под микроскопом (компьютерные программы).

Цитологические карты хромосом -

Генетические карты хромосом , т.е схемы описывающие порядок расположения генов и других генетических элементов в хромосоме с указанием расстояния между ними. Генетическое расстояние определяется по частоте рекомбинации между гомологичными хромосомами (расстояние между генами прямо пропорционально частоте кроссинговера) и выражается в сантиморганидах (сМ). Одна сантиморганида соответствует частоте рекомбинации, равной 1%.............. Такие генетические карты помимо инвентаризации генов отвечают на вопрос о вовлеченности генов в образование отдельных признаков организма.

Метод позволяет выявлять геномные (например, болезнь Дауна) и хромосомные (синдром кошачьего крика) мутации. Хромосомные аберрации обозначают номером хромосомы, короткого или длинного плеча и избытком (+) или нехваткой (-) генетического материала.

1. III. Близнецовый метод

Метод заключается в изучении закономерностей наследования признаков в парах монозиготных и дизиготных близнецов. Он позволяет определить соотносительную роль наследственности (генотипа) и среды в проявлении различных признаков, как нормальных, так и патологических. Позволяет выявить наследственный характер признака, определить пенетрантность аллеля, оценить эффективность действия на организм некоторых внешних факторов (лекарственных препаратов, обучения, воспитания).

Суть метода заключается в сравнении проявления признака в разных группах близнецов при учете сходства или различия их генотипов

Различают моно- и дизиготных близнецов.

Монозиготные близнецы развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки. Они имеют совершенно одинаковый генотип, т.к. имеют 100% общих генов. И если они отличаются по фенотипу, то это обусловлено воздействием факторов внешней среды.

Дизиготные близнецы развиваются после оплодотворения сперматозоидами нескольких одновременно созревших яйцеклеток. Близнецы будут иметь разный генотип и их фенотипические различия будут обусловлены как генотипом, так и факторами внешней среды.

Процент сходства группы близнецов по изучаемому признаку называется конкордантностью, а процент различия дискордантностью. Так как монозиготные близнецы имеют одинаковый генотип, признак развивается у обоих близнецов, то конкордантность их выше, чем у дизиготных. Сравнение монозиготных близнецов, воспитывающихся в разных условиях, позволяет выявить признаки, в формировании которых существенная роль принадлежит факторам среды, по эти признакам между близнецами наблюдается дискордантность, т.е. различия.

Для оценки ли наследственности и среды в развитии того или иного признака используют формулу Хольцингера:

С МЗ - С ДЗ

Н = --------------------- х 100 Е = 100 - Н

Н - роль наследственности, Е - роль среды

По мере разработки теоретических основ близнецового метода постепенно сформировался особый раздел этих исследований - метод контроля по партнеру. Позволяет оценить лечебный эффект новых фармакологических средств при разных способах введения, исследовать фазы их действия, показать различия фармакокинетики новых и старых препаратов). Метод используется для предрасположенности к различным заболеваниям: ИБС, язвенная болезнь, ревматизм, инфекционные болезни, опухолей.

IV . Популяционно-статистический метод

С его помощью изучают наследственные признаки в больших группах населения, в одном или нескольких поколениях Он позволяет определять частоту встречаемости в популяции различных аллелей гена и разных генотипов по этим аллелям, выяснить распространение в ней различных наследственных признаков, в том числе заболеваний. Он позволяет изучать мутационный процесс, роль наследственности и среды в возникновении болезней, особенно с наследственной предрасположенностью. Существенным моментом использования этого метода является статистическая обработка полученных данных на основе закона генетического равновесия Харди - Вайнберга.

Математическим выражением закона служит формула (рА+qа) 2 где р и q частоты встречаемости аллелей А и а соответствующего гена. Раскрытие этой формулы дает возможность рассчитать частоту встречаемости людей с разным генотипом и в первую очередь гетерозигот - носителей скрытого рецессивного аллеля: р 2 АА + 2рq + q 2 аа.

Однако перед тем как говорить о практическом применении этих формул, следует отметить условия возникновения равновесия генотипов в популяциях:

1) Наличие панмиксии, т.е. случайный подбор супружеских пар

2) Отсутствие притока аллелей, вызываемого мутационным давлением

3) Отсутствие оттока аллелей, вызываемого отбором.

4) Равная плодовитость гетерозигот и гомозигот

5) Поколения не должны перекрываться во времени

6) Численность популяции должна быть достаточно большой.

Известные генетики отмечают, что хотя ни в одной конкретной популяции эта совокупность условий не может быть соблюдена, в большинстве случаев расчеты по закону Харди -Вайнберга настолько близки к действительности, что этот закон оказывается вполне пригодным для анализа генетической структуры популяций.

Пример……..

Например, гомозиготы по гену НbS в Беларуссии практически не встречаются, а в странах Западной Африки частота их варьирует от 25% в Камеруне до 40% в Танзании. Изучение распространения генов среди населения различных географических зон (геногеография) дает возможность установить центры происхождения различных этнических групп и их миграции, определить степень риска появления наследственных болезней у отдельных индивидуумов.

V . Метод дерматоглифики и пальмоскопии (дактилоскопии)

В 1892 г. был предложен Гальтонов в качестве одного из методов исследования генетики человека - Это метод изучения кожных гребешковых узоров пальцев и ладоней, а также сгибательных ладонных борозд. Указанные узоры являются индивидуальной характеристикой человека и не изменяются в течение его жизни, восстанавливаются после повреждений (ожогов).

Пример (Гальтон, Джоконда)

Сейчас установлено, что признак наследуется по полигенному типу и большое влияние на характер пальцевого и ладонного узоров оказывает мать через механизм цитоплазматической наследственности.

Метод нашел широкое применение в криминалистике, идентификации зиготности близнецов, установлении отцовства. Характерные изменения данных узоров наблюдаются при некоторых хромосомных болезнях (с-м Дауна, Клайнфельтера, Шер.-Тернера).

VI . Биохимические методы

Позволяет изучать наследственные заболевания, обусловленные генными мутациями - причины болезней обмена веществ (фенилкетонурия, серповидно-клеточная анемия). С помощью этого метода описано более 1000 врожденных болезней обмена веществ, для многих из них выявлен дефект первичного генного продукта. Наиболее распространенными среди этих заболеваний являются болезни связанные с дефектностью ферментов, структурных, транспортных или иных белков.

Метод основан на изучении активности ферментных систем: либо по активности самого фермента, либо по количеству конечных продуктов реакции, катализируемой данным ферментом.

Дефекты ферментов определяют путем определения содержания в крови и моче продуктов метаболизма, являющихся результатом функционирования данного белка. Дефицит конечного продукта, сопровождающийся накоплением промежуточных и побочных продуктов нарушенного метаболизма, свидетельствует о дефекте фермента или его дефиците в организме.

С помощью биохимических нагрузочных тестов можно выявлять гетерозиготных носителей патологических генов, например, фенилкетонурии. Обследуемому человеку вводят внутривенно определенное количество аминокислоты фенилаланина и через равные промежутки времени определяют его концентрацию в крови. Если человек гомозиготен по доминантному гену (АА), то концентрация фенилаланина в крови довольно быстро возвращается к контрольному уровню, а если он гетерозиготен (Аа), то снижение концентрации фенилаланина идет вдвое медленнее.

Аналогично проводятся тесты, выявляющие предрасположенность к сахарному диабету, гипертонии и другим болезням.

VII . Методы рекомбинантной ДНК

Позволяют анализировать фрагменты ДНК, находить и изолировать отдельные гены и сегменты генов и устанавливать в них последовательность нуклеотидов. К данному методу относиться метод клонирования ДНК. Термин «клонирование» означает, что ген клонирован, специальными приемами выделен, изучена его структура, клонирование гена означает также, что известен белок, синтез которого контролируется соответствующим геном. На основе клонированных генов создаются «геномные библиотеки» и международные банки данных, Любой специалист в мире может практически беспрепятственно войти в эти банки данных и воспользоваться для исследовательских целей собранной там информацией. Данные геномных библиотек широко используются при реализации программы «геном человека». (Коллекция фрагментов ДНК из всего генома)

Благодаря достигнутым успехам в рамках этой программы появилась возможность реально оценить функции генов в организме человека. Хотя более чем для четверти генов информация пока недоступна, для двух третей генов она или полностью установлена, или может быть примерно указана. Также была получена исключительно интересная информация о вовлеченности генов в образование и функционирование отдельных органов и тканей человеческого тела. Оказалось, что самое большое число генов необходимо для формирования мозга и поддержания его активности, а самое маленькое для создания эритроцитов - всего 8 генов. Эти сведения помогут разобраться в генетических программах развития и функционирования организма человека, в причинах возникновения раковых заболеваний и старения. Выявление молекулярных основ заболеваний поможет перевести на новый уровень методы их ранней диагностики, а значит, вести более утонченно и успешно борьбу с заболеваниями. Такие методы, как, например, адресная доставка лекарств к пораженным клетки, замещение больных генов здоровыми, и многие другие становятся частью арсенала современной медицины.

VIII . Методы генетики соматических клеток

С помощью этих методов изучают наследственность и изменчивость соматических клеток, что в значительной мере компенсирует невозможность применения к человеку гибридологического метода.

Культуры соматических клеток человека получают из материала биопсий (периферическая кровь, кожа, опухолевая ткань, ткань эмбриона, клетки из околоплодной жидкости).

В генетике человека используют следующие четыре метода.

1. Простое культивирование - клетки пригодны для цитогенетических, биохимических, иммунологических и др. исследований.

2. Клонирование - получение потомков одной клетки. Дает возможность проводить в генетически идентичных клетках биохимический анализ наследственно обусловленных процессов.

3. Селекция соматических клеток с помощью искусственных сред используется для отбора мутантных клеток с некоторыми свойствами, отбор гибридных клеток. Метод широко используется для изучения генных мутаций (механизмы, спонтанная и индуцируемая частота).

4. Гибридизация соматических клеток основана на слиянии совместно культивируемых клеток разных типов. При введении в культуру клеток РНК-сод. Вируса Сендай инактивированного при облучении ультрафиолетом - частота гибридизации значительно повышается. Гетерокарионы -2 ядра разных клеток в одной цитоплазме. После митоза образуются две одноядерные клетки - синкарионы - настоящая гибридная клетка, содержащая хромосомы обеих исходных клеток. В дальнейшем происходит постепенное удаление хромосом того организма, клетки которого имеют более медленный темп размножения.

Утрата хромосом носит случайный характер и поэтому среди большого числа гибридов всегда можно найти клетку, сохранившую какую-нибудь одну хромосому человека.

Используя подходящую селективную систему, можно отобрать клетки с определенной ферментативной активностью и локализовать ген этого фермента на конкретной хромосоме.

Метод используется для изучения проблемы сцепления и локализации генов.

Можно изучать механизмы первичного действия и взаимодействия генов, регуляцию генной активности. Метод позволяет широко изучать патогенез наследственных болезней на биохимическом и клеточном уровне.

IX . Создание моделей наследственных болезней человека с помощью трансгенных

животных.

Биологическое моделирование наследственных болезней представляет собой большой раздел экспериментальных биологии и генетики. Принцип биологического моделирования генных мутаций основан на законе гомологичных рядов в наследственной изменчивости, открытом Н.И.Вавиловым. У животных встречаются мутации, вызывающие такой же патологический эффект, как и у человека (мыши, кролики, собаки, хомяки, мыши). Среди наследственных аномалий у животных встречаются такие заболевания как, гемофилия, ахондроплазия, мышечная дистрофия, сахарный диабет и многие другие, составляющие основу наследственной патологии человека.

Методы основаны на введении чужеродных генов в клетки зародышей.

Как и всякая модель мутантные линии трансгенных животных не могут полностью воспроизвести наследственное заболевание, поэтому моделируются какие-то определенные фрагменты с целью изучения первичного механизма действия генов, патогенеза заболевания разработки принципов его лечения.

← Вернуться